Łamanie zasad – odkrycie ważnej ścieżki molekularnej kontrolowania starzenia

Badania dotyczące glisty gatunku C. elegans wykazały, że zaburzenia w transferze RNA pomiędzy komórkami w różnych tkankach mogą prowadzić do skrócenia długości życia.

Komórki w różnych tkankach oddziałują na siebie poprzez dzielenie się RNA Cząsteczki. Badanie przeprowadzone przez naukowców z State University of Campinas (UNICAMP) w Brazylii z wykorzystaniem glisty Klasyfikować Caenorhabditis elegans odkrył, że zaburzenia w tym sposobie komunikowania się mogą prowadzić do skrócenia długości życia organizmu. Wyniki badania opublikowano niedawno w czasopiśmie Gen. Wyniki przyczyniają się do lepszego zrozumienia procesu starzenia i związanych z nim chorób.

„Wcześniejsze badania wykazały, że niektóre typy RNA mogą być przenoszone z komórki do komórki poprzez komunikację między tkankami, taką jak ma to miejsce na przykład w przypadku białek i metabolitów. Jest to mechanizm sygnalizacyjny między narządami lub sąsiednimi komórkami. Jest to część [of the physiopathology] powiedział Marcelo Mori, autor korespondent artykułu i profesor w Instytucie Biologii (IB-UNICAMP). „To, co nie było jasne, a teraz udało nam się udowodnić, to fakt, że zmiany we wzorze tej„ rozmowy ”między cząsteczkami RNA mogą wpływać na starzenie się”.

Badanie przeprowadzono w Centrum Badań nad Otyłością i Chorobami Współistniejącymi (OCRC) UNICAMP, jednym z Centrów Badań, Innowacji i Upowszechniania (RIDC) finansowanych przez FAPESP. Został on również sfinansowany w ramach projektu, w którym Mori jest głównym badaczem.

„Ten mechanizm komunikacji musi być dobrze dostosowany, aby zapewnić organizmowi odpowiednią długość życia. W badaniu odkryliśmy, że jeśli jakakolwiek tkanka zwiększa swoją zdolność do wchłaniania pewnych typów RNA ze środowiska zewnątrzkomórkowego, kończy się to „wpływem na długość życia organizmu organizm.”

Dodał, że naukowcy udowodnili, że zmniejszona długość życia wynika nie tylko z przerwania komunikacji opartej na RNA pomiędzy tkankami w tym samym organizmie, ale także ze zwiększonej zdolności wchłaniania RNA ze środowiska – bakterii występujących w mikroorganizmach. , Przykład. Jak wyjaśniają w artykule: „Nasze dane potwierdzają pogląd, że ogólnoustrojowa sygnalizacja RNA musi być ściśle regulowana, a brak równowagi w tym procesie prowadzi do skrócenia długości życia. Zjawisko to nazwaliśmy ogólnoustrojową rozregulowaniem wewnątrzkomórkowego/zewnątrzkomórkowego RNA.” Cell(InExS ).”

łamać zasady

Murray wyjaśnił, że decyzja o zbadaniu mechanizmu przenoszenia RNA pomiędzy komórkami została zainspirowana odkryciem interferencji RNA, za co amerykańscy naukowcy Andrew Fire i Craig Mello otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 2006 r. Wstrzyknęli kwas dwuniciowy RNA C. elegancja Aby „wyciszyć” geny z wielką precyzją. „Odkryli, że mechanizm wyciszania wpływał na geny w innych tkankach, a także na tkanki, o których mowa, i że był przekazywany kolejnym pokoleniom” – powiedział.

Odkrycie interferencji RNA wyjaśniło mechanizmy transferu RNA pomiędzy komórkami w organizmie oraz pomiędzy organizmem a środowiskiem. Przypisał także główną doktrynę biologii molekularnej. Do tego czasu uważano, że informacje zawarte w kodzie genetycznym pochodzą wyłącznie od… DNA Do RNA, a stamtąd do białek, ale prace Fire'a i Craiga ujawniły, że dwuniciowy RNA może blokować ten przepływ. Komunikator RNA ulega zniszczeniu w wyniku interferencji RNA, która wycisza określone geny bez zmiany sekwencji DNA, co pokazuje, że RNA może również pełnić funkcję regulacyjną w genomie. Chociaż ludzki genom zawiera około 30 000 genów, tylko kilka z nich w każdej komórce wykorzystuje się do syntezy białek. Duża część z nich pełni rolę regulacyjną, wpływając na ekspresję innych genów.

Równowaga jest wszystkim

„Chcieliśmy zrozumieć, w jaki sposób proces ten może zakłócać ważne funkcje fizjologiczne związane ze starzeniem się. In C. elegancjaW transferze RNA między komórkami biorą udział tak zwane geny defektywne pod względem interferencji RNA (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Zaobserwowaliśmy, że wzór ekspresji genów związany z tym szlakiem w określonych tkankach zmieniał się podczas starzenia. Komunikatorowy RNA kodujący białko SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA]„Na przykład wzrósł w niektórych tkankach, a zmniejszył się w innych” – powiedział Morey.

Aby dowiedzieć się więcej na temat roli RNA w sygnalizacji tkankowej, naukowcy przeprowadzili eksperymenty, w których manipulowali ekspresją białka SID-1 w określonych liniach tkankowych. C. elegancjaTakie jak komórki nerwowe, jelita i mięśnie, w celu zmiany ich funkcji.

„Odkryliśmy, że mutanty pozbawione funkcji SID-1 są tak samo zdrowe jak robaki typu dzikiego, podczas gdy nadekspresja SID-1 w jelitach, mięśniach lub neuronach skraca żywotność odpowiednich robaków. Odkryliśmy również, że zmniejszona długość życia jest powiązana z nadekspresją SID-1 w jelitach, mięśniach lub komórkach nerwowych.W ekspresji innych białek w szlaku transportu RNA, takich jak SID-2 i SID-5.

Rozregulowanie może leżeć u podstaw dystrybucji RNA do tkanek. „Aby rozregulować dystrybucję RNA u robaków, zwiększyliśmy ekspresję SID-1 w określonych tkankach [gut, muscles, and neurons] Stwierdzono, że skierowanie go na konkretny narząd prowadziło do skrócenia długości życia.

„Wykazaliśmy również, że ten defekt w transferowym RNA doprowadził do utraty funkcji szlaku wytwarzającego mikroRNA”. [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. To tak, jakby większa liczba RNA przeniesionych do tych tkanek stworzyła rodzaj konkurencji, w której przegraną była produkcja mikroRNA. Poprzednie badania wykazały już, że utrata funkcji w produkcji mikroRNA prowadzi do skrócenia długości życia.

Grupa UNICAMP badała także transfer egzogennego RNA (pomiędzy środowiskiem zewnętrznym a organizmem). Podobnie jak w poprzednich eksperymentach, krótsza długość życia jest powiązana z nadekspresją SID-2, który pośredniczy w pobieraniu RNA z jelita, oraz z nadprodukcją RNA przez bakterie, którymi żywią się robaki i które trafiają do mikroorganizmów jelitowych.

„Uważamy, że robaki mogą wykorzystywać egzogenny RNA do monitorowania mikroorganizmów w środowisku, ale mogą wystąpić negatywne skutki, gdy ich tkanki wchłoną nadmierne ilości” – powiedział Morey. „Kiedy zmusiliśmy bakterie w laboratorium do ekspresji większej ilości dsRNA, długość życia robaków spadła. Nadmiar transferu RNA zakłóca homeostazę i produkcję endogennego RNA, co przyspiesza proces starzenia.”

Odniesienie: „Tkankowo-specyficzna nadekspresja ogólnoustrojowych składników interferencji RNA ogranicza długość życia u C. elegans” Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. BragaEvandro A. D'Souza i Marcelo A. Mori, 18 listopada 2023, Gen.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Badanie zostało sfinansowane przez Fundację Badawczą w Sao Paulo.